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　　　　由峰形看，绝对不是检测误差，也就是说本批中试物料有一个很大的杂质没有去除。那么，以前的小试样品是不是同样地存在着这种后峰没有被检出的情况？

　　　　经过复检，所有批次的小试在主峰六点六倍左右的位置上都有这个杂质，并且数量都不小，最大的有百分之七点三，最小的百分之四，也就是说，这条工艺路线有系统性的问题没有被课题组发现。

　　　　杂质可能是什么，怎么个确定它的结构，下一步我们应该怎么办？技术分析会上，大家纷纷发表意见。

　　　　“按工艺流程分析，脱保护基氯乙酰基时，还得同时把氨基上的氯乙酰基中的氯给水解掉，生成羟基，我们的杂质是不是因为氯乙酰基上的氯没掉完全而引起的呢？”王近之在黑板上画出了结构式与可能的副反应为大家分析道：“现在的碘佛醇水解物分析方法，只分析没反应的原料碘化物，及保护基没有脱离完全的中间体，如果这个杂质的出峰时间大于主峰的两倍，就有可能在现在的分析方法中没被检出，从而带到后面的反应中，与氯乙醇进行反应生成现在的后峰。”

　　　　由结构分析，这个可能性很大，赵定岳当场表态叫课题组送三批典型的小试与本次的中试碘佛醇水解物样品，由他这里重新分析。

　　　　经过一个通霄的分析，结果出来了，果然如所料，不过，要最后确定是否就是这个杂质，还需要对它进行合成。

　　　　小试中，把醋酸钠水溶液的高温水解改成了硫酸催化下的酸性水解，很快，得到了氨基上的乙酰氯基氯没掉的产物，与现有的碘佛醇水解物进行对照，出峰位置相同。经过氯乙醇烷基化后，经树脂纯化，得到了对应的杂质，出峰位置也与六点六倍后峰处的峰重叠，可以确认，就是这个原因引起的。

　　　　为确保万无一失，两个样品送上海药检所进行结构确认，课题组进行如何才能让水解完全，后峰控制在百分之零点二以下的小试。为什么确定为零点一，是因为质量指标中，单个不明杂质的要求就是这个值。

　　　　“树脂与精制都对它又没有去除能力，这么严的指标要求，我们怎么做得到啊。”连续探索了十几个实验后，李均森有些绝望了，加大碱量，提高ph值，再升高温度，水解是完全了些，可是，碘也被水解下来了。ph值还是保持在原来的水平吧，当杂质低于百分之二时，基本上不再往下水解。

　　　　要到六点六倍主峰的位置才能知晓杂质数值，一个样品走完液相得三小时，这个分析速度太慢，显然是不符合小试与中试的需要快速知道结果的要求的。赵定岳边调节液相流速与流动相配比，边感慨地说道：“想不到药典也不能死搬硬套的，我算是上了一课了。”

　　　　经过几轮参数调整，检测中心找到了只需要半小时就能完成分析，并且每个杂质分离度都很不错的分析方法。

　　　　有了合适的分析方法，实验进度加快了许多，可是，无论怎么优化，都无法把反应液的氯乙酰基杂质控制在百分之零点二以下，最好的结果也就是百分之一点九。

　　　　精制溶剂与条件一换再换，都无明显的精制效果，活性炭，树脂及各种吸咐剂对它也无任何去除能力。

　　　　课题组有些绝望了，难道说这条工艺路线得不到合格的产品，我们做了这么长时间只能放弃？

　三百八十二章　酰氯路线

　　　　前面都很顺利，到了最后关头却以失败而告终，这种感觉有如足球场上，一路带球带到对方球门，抬脚猛射，却被守门员扑住一般，那种失望，无以言表。

　　　　没有控制这杂质的方法，再不死心也得放弃。课题组讨论之下，决定主攻以三碘异酞酰氯为出发原料，经乙酰氧基乙酰氯对苯环上的氨基进行进攻，这样的话，就从源头上解决了氯乙酰化杂质，工艺上与质量研究上都不需考虑它，至少这一只拦路虎是不存在的。

　　　　以dac为溶剂，在低温条件下让三碘异酞酰氯与乙酰氧基乙酰氯反应。第一步反应很顺利，转化率接近理论水平，只少量的杂质，可中间体怎么从偶极非质子溶剂dac中拿出来呢？拿常见的与酰氯不发生反应的有机溶剂一种一种地尝试下去吧，经过讨论，课题组列出了乙酸乙酯，甲苯，苯，氯仿等多种溶剂进行析料试验，结果显示氯仿析料能得到颗粒状结晶，并且容易过滤，收率也最高，乙酸乙酯不析料，甲苯与苯析出的产物又细又粘，很难过滤。

　　　　中间体得到了，下一步的反应是在三乙胺的催化下与氨基甘油在dac溶剂中低温反应，反应与第一步一样十分顺利，可反应结束后的析料却没这么简单了，同样的四种溶剂完全全溶。

　　　　料液析不出来，得不到想要的中间体，怎么办呢？扩大溶剂范围再选再试。二氯甲烷，甲基叔丁基醚，异丙醚，正已烷，环已烷等等一种一种的试过去，几乎同一种结果，或是全溶，或是只析出一团粘乎乎的杂质，根本无法过滤。

　　　　既然无法过滤，干脆就直接往下醇解，不结晶了。百般无奈的条件下，王近之与李均森想出了这么个笨办法，……l加甲醇回流醇解。回流几小时后，发现有固体物料慢慢地析了出来，极可能是碘佛醇水解物，液体越来越稠，即将下班了，王近之吩咐先停止反应，过滤出部分固体送检。

　　　　赵定岳很配合，连夜按排杨靓青给课题组分析。第二天早上刚上班，王近之李均森宋俊文等三人就集中在分析室。

　　　　“不会是某人看中我们部门的小杨，集体替他过来提亲了吧。”赵定岳边打趣边打开电脑，屏幕显示碘佛醇水解物液相纯度百分之九十九点二，基本上没什么后峰。

　　　　奇怪了，色泽呈灰色的，色谱纯度有这么高？三人感到有些不可思议，管它呢，放大实验做一批，往下做到碘佛醇再说。

　　　　烷基化反应原来就很顺利，所以，条件也没什么变更就往下进行下去了，反应液显示的结果与之前的相同，虽然色泽较深，可经过阴树脂处理后，得到接近无色的料液，再经过一系列的后处理，统于得到了碘佛醇粗品，经过乙醇重结晶，液相检测结果，除了因热敏性差而引起的杂质b偏高外，其它指标都达标。

　　　　虽然小试不合格，可上一轮的中试已证实，杂质b在中试时是不会明显升高的，希望的曙光又一次出现在眼前。

　　　　“还是保守些，把除了液相之外的其它指标全部按药典标准检测后再决定是否中试吧？”吴总召集的讨论会上，王近之与李均森建议道。太多的参数没有优化，急忙投入中试说不定会出现什么新的问题。

　　　　“我们可以等，市场不会等我们，大不了收率低一些，也得先试出几十千克产品，给客户以希望，中试与优化同步进行，试成功后再进一步优化工艺。”吴总以不容致异的口气下了结论。

　三百八十三章　二次中试

　　　　为了企业的将来，夹生饭难吃也得硬着头皮吃下去。王近之立即行动，填写了釆购清单。三碘异酞酰氯采购约需一周，中试一开，大家都得去三班倒，留给我们的参数优化时间只有这么长。

　　　　大家正加班加点地干着，周三下午，桂总进来说：“王部长，晚上请几位老伙计一起喝杯酒，我辞职走人了。”

　　　　唉，该来的总要来的，桂总的辞职本在王近之等意料之中，自从方总陈总的加入，他的职能就被架空了，这是企业发展人才结构调整的必然。这几年来，与他一起多次地在同一战壕里打滚，别的不说，有两年春假都一起在公司加班，生死弟兄，公司元勋的辞职离开，自然让人感慨万千。

　　　　吴总，陈总，蒋总与王近之章海良陈骨良阮森明等七人作陪，共同为桂总送行。

　　　　自从方总陈总到公司后，老兄弟们的聚餐机会少了很多，不是因为忙，而是出台了很多制度，如酒谷签单得事先审批等，公司的纪律也严了起来，工人的心态由一开始的不习惯慢慢地开始接受，简单地打个比方，现在，整个公司由游击队向正规军演变中，可一成了正规军，规矩多，少了些人情味，自然不能象原来一样时时聚餐了。

　　　　“来，不要阴着脸，一起把酒喝起来，从小地方回大上海，可喜可贺的事，以前呀，多少知青为了回去的名额打破头颅呢。”见气氛有些沉闷，蒋总碰碰碰地几下打开了一箱十二瓶啤酒。

　　　　“这个呀，企业发展模式有一定问题，按理说，这几年企业由不上千万的产值迅速突破亿元，应能容纳更多的人才才是，别的不说，就说中间体吧，总是交给社会上的朋友，你说，分一个给桂总，办个小厂，不就什么都解决了？”酒过三巡，王近之借酒盖住了脸说：“如解放战争，每打下一块地盘，任命一个官员，还怕没桂总的位置？”

　　　　吴总忙摇着手，紧张地四处张望了一下说：“莫谈政治。”

　　　　这是政治吗？只是企业内部的用人模式而已。大家笑了起来。

　　　　大家聊起创业时的往事，又笑又哭的，最后，桂鸿宾喝得烂醉，被扛着回到寝室。

　　　　桂总走了，中试得继续。第一步乙酰氧基乙酰氯与三碘异酞酰氯的反应开始了，一直到终点，直至加氯仿析料，一切顺利，开始进行压滤。

　　　　奇怪，怎么一开始打料还算顺利，过了不到半小时就打不进去，压力表也降到了零，怎么回事，是管道堵塞了吗？叫机修从反应釜低一路地查过去，所有管道都是通的。就是隔膜泵进出口的压差为零。

　　　　糟了，是隔膜泵的膜材质不对，被dac与氯仿的混合溶液溶胀了，经过与机修主任韩军建讨论后，王近之得出结论。

　　　　只有改管道，用空压把料从反应釜直接压到压滤机中，同时，把所有的料管都改成衬搪瓷的管路，这一难送过去了。

　　　　第二步与氨基甘油的反应很正常，反应结束，加甲醇水解后，结晶的晶体比小试的细，虽然能够压滤，可是含湿率高，得到的碘佛醇中间体dac含量大，烘干困难。

　　　　既然烘不干就降低中间体的质量指标，先直接向下做吧。课题组也暂时也想不出好办法，计划先打通路线再说。方案上报吴总，吴总也当即批准。

　　　　烷基化反应也正常，这下放心了，后面的操作与原来的一模一样，王近之与李均森等全体参加碘佛醇项目的人员都松了一口气。

　　　　过树脂时，奇怪的事情出现了，以前，树脂对杂质有较好的分离度，可是，现在前峰还没过完，主峰就紧跟着洗了下来，主峰还没走完，后峰又被洗了下来，分离度大幅度的变差了，经赵定岳仔细地液相分析，杂质组份却没有变化。

　　　　树脂对产品的吸附力减弱了，为什么？

　三百八十四章　碘帕醇小试

　　　　如果说与以前的料有差别，就是本次反应液中的dac含量比以前的高，可是，这一点的dac与总水量相比，可以说是微不足道的，对生产操作会有这么大的影响吗？想到这一点后，王近之取了以前烷基化反应液的留样，在里面加了计算量的dac后在小试过柱。结果，不出所料，产品与杂质很快地就一起被洗了出来。

　　　　原因找到了，解决方法就简单了，过树脂液喷雾一次后，得到dac含量极低的喷干粗品，再把柱子用大量的水清洗活化，重新过柱，这一次的过柱顺风顺水，再经纳滤浓缩、喷干