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小人物的医化三十年-第125部分
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双酸与氯化亚砜反应，除了原料与单酰氯外，还会有什么副反应呢？当然，苯环上有个氨基，也有与酰氯继续反应的可能，一般应出峰在后峰，主峰鼓包是在前部，难道是单酰氯？可在液相分离上没解决之前，一切都只是怀疑，不能确定就是杂质及杂质含量。
三碘异酞酰氯的分析方法是客户给的，客户向国外供货采取的也是这个标准与这个分析方法，如果说他们的方法不准，市场都已接受了它，毛工一时没了主意。
“请卫诚过来一起商量吧，他是分析方面的专家。”赵定岳初生之犊不怕虎，一遇到难题，更是兴致勃勃，来了精神。
卫诚来了，发表了自个的意见：“制药行业，同一个原料，分析方法不同是比较正常的事，要根据合成需要而定，比方说，我们后面要控制某个单项杂质，那么，原料中可能生成这个单项杂质的数值就得严控，分析方法上，也得针对这个杂质进行分离度方面的研究，杂质是什么，就需要技术部门定了。”
“我把液相条件试着调整一下，把这个杂质分离出来，但可能是什么杂质，需要毛工给出几个可能的分子结构式，以供我们在调整中参考。”赵定岳与卫诚请教了以后，开始调节流动相的成份与配比。
王近之在边上看了一下，他往里面加了些磷酸与三乙胺，又调慢了流速与分流比，一个小时左右，技术分析会还没有结束，结果就出来了，主峰里的杂质已能分离，占比百分之五点七，这个数值与实验中碘佛醇及碘帕醇成品杂质的数值是符合的，也就是说，我们现在工艺上确实有杂质存在。
用三碘异酞酸与氯化亚砜反应生成三碘异酞酰氯是经典的合成路线，除这个之外，也没好的合成方法，另外，因为氯化亚砜有强腐蚀性，取样中控的话会对分析柱产生较强的破坏作用，只有经后处理得到产品后再进行分析，实验少了一双眼睛。毛工再一次傻眼了。
杂质是什么？毛公用不到理论量的氯化亚砜与三碘异酞酰氯反应，拿这个反应液后处理后检测分析，除了原料与产品外，中间有个比较大的峰，出峰位置在主峰与原料之间，与杂质的位置并不相同，根据化工常识可以确定，这个峰才是单酰氯峰，现在产品中的杂质不是单酰氯。
不是单酰氯又会是什么呢？毛工拿笔在纸上画了又画，画不出可能的结构式，经过一周的漫无目标的优化，没有什么进展，加量投料后，成品里反而多了两个后峰，更是让毛工感到绝望。这么搞的话，即使做成功了，生产上也无法实施，产业化的数量绝对的是小试的千倍以上。
山穷水尽已无路，柳暗花明却无村，面对着这一系列的困境，毛工束手无策了。
三百八十八章 旋光问题
“没事，没事，三碘异酞酰氯可以外购的，可以临时放一放，还有一个侧链是乙酰氧基丙酰氯也很要紧，要不，你们课题组先把这完成了，等着赵定岳把中控方法建立好了，你们又有了思路后再做。”见毛工沮丧的样子，吴总连忙安慰道。
王涛锦组的碘帕醇小试又取得了进展，原来的合成中，dac是通过水夹带来去除的，现在，经过改进，可以在乙酸乙酯为溶剂的条件下进行反应，这么一来，树脂吸附的牢固性加深，不用喷干二次，一次性收率又有了一定幅度的提高，如侧链价格下来，成本可以达到与碘海醇同样的水平档了，当然，具体的成本还得中试后才能得知。
丝氨醇已由合作伙伴的厂家试生产成功，如誓太灵要进行中试，随时可以供货，这侧面上对毛工的技术二部也造成了压力，同样是四步反应，一个毕业才一年的大学生搞成了，二十多年工龄的老研究员搞不成，脸面往哪里放？
资料报道的l…乙酰氧基丙酰氯合成路线是由乳酸与冰醋酸在硫酸催化下，用苯带出反应生成的水，先把羟基进行乙酰化保护，再与氯化亚砜反应生成成品，整个过程只有两步，吴总给了毛公一个月的时间，要求拿出合格的成品。
一个星期后，王近之问了问实验员潘满建他们的进展，得知他们已制备得到l…乙酰氧基丙酸，可是，纯度只有百分之七十一，中间体沸点很高，无法蒸馏提纯。
很明显，是乳酸产生自聚，生成了可观数量的双聚及少量的多聚体，如用这两种原料进行反应，唯有先把乳酸减聚，同时大幅度地提高冰醋酸的配比才能减少这个副反应。在制备乳酸左氧时，王近之在这上面吃尽了苦头，周未的联合分析会上，王近之提出了这个建议。
“原来如此，我只想到加大冰醋酸的比例，没想到采购的乳酸自身的自聚。”毛公恍然大悟。
一个星期后，毛公把二百多克l…乙酰氧基丙酰氯样品交给王近之说：“赵定岳给打过气相了，纯度达到99，质量应当能达标了，你给小试验证一下试试，与外购的有什么不同？”语气中信心满满的。
两天后，验证性的反应液结果出来了，与外购的相比，反应液中的乙酰基杂质多出了百分之零点三。别小看这个杂质，在后处理中是很难精制的，高出这么多，就代表着得多精制一次，损失收率十多个百分点，本来的利润就不高，这么一来，就没有产业化的生产价值了。毛公又一次陷入困境，气相指标更好，为什么验证结果更差呢？
“产品中氯化亚砜没蒸干净，易与分解的乙酸反应生成乙酰氯，再进攻苯环氨基，生成乙酰基。”王涛锦在分析会上站起来给出了结论。
被一个毛头小伙子指出自个的错误，毛工脸上有些挂不住了。不过，事后一想，事实确是如些，只能按照王涛锦的要求重新蒸馏了一次。再次小试跟踪，中间体分析合格，一路地做到了成品，送样到赵定岳的分析室进行全分析。
第三天，赵定岳拿出报告单说：“两个样品的液相纯度与其它指标都合格，，但是，有一个样品的比旋度指标不对，距合格指标低了很多，经过查核，是技术二部合成的乙酰氧基丙酰氯往下制备得到的碘帕醇。”
比旋度不合格，不会搞错吧，酰氯的旋光性主要是由釆购的乳酸决定的，而乳酸是生化制备的，只有左旋体，难道我的运气这么差，用的是合成乳酸？毛工一万个的不信，现场看着赵定岳把样品配好放到旋光光度计里。
三百八十九章 氯代物杂质
结果出来，比外购的足足低了一半，毛工傻眼了。我完全按资料做的呀，怎么可能呢？
“没什么不可能的，催化剂错了引起消旋，不该用硫酸催化的。”宋俊文与李均森碘佛醇中试已告一段落，也共同参加分析会，宋俊文当场指出消旋的原因之所在。
“经过研究，发现比旋度是把液体放玻璃管中通过光照，可以在酰氯时直接测定，与外购产品对比，不需要制备到碘帕醇。”赵定岳也提出自个意见。
“这还需要研究？乙酰氧基丙酰氯质量指标中没比旋度这一项，我一失败了，人人都是诸葛亮。”毛工火气上来了。
其实，这不能怪任何人，碘帕醇是新产品，中间体与原料质量标准根本没有建立，大家也是走一步发现些新问题，讨论起来后，从来各舒己见，关系的是毛工资格老，面子观念重，起了误会。
又是一星期，小试比旋度的问题还是没得到克服，更换了硫酸氢钠作为催化剂，改善了许多，可始终达不到外购的水平，毛工又一次绝望了。
实验受阻，毛工到省城找老师请教与查资料，一周后回到誓太灵再次参加技术分析会，第一个发言的是王涛锦，一上台就说：“在王部长的指导下，已完成了乙酰氧基丙酰氯的中试，得到八十九千克包括比旋度在内所有指标都合格的产品，已检测完成。”
就一星期完成了小试与中试，这怎么可能？毛工极惊讶地问王涛锦怎么做的。
“王部长指导我们把乳酸水处理后，滴到醋酐中，不加催化剂，消旋的问题就这么解决了。”王涛锦轻描淡写地说。
转天，毛工递上了辞职报告，技术一部二部又重新合并成为技术部。
因为碘海醇与左氧扩产，中试操作人员大部分被抽走，只留下叶日月、陈一民、陈侯封等三个班组长，无可奈何之下，为确保碘帕醇中试进程，王近之只得让所有的实验员都下车间作操作工。
中试团队虽不能说身经百战，但这一年内就试过十多项技改，实操经验相当丰富，碘帕醇试车的前几步都十分顺利，很快，就试到了碘帕醇水溶液了，如何把残留的少量dac夹带干净是产品能否被树脂吸附住的关键。
夹带了二次，小试跟踪吸附能力不强。又夹带了三次，吸附性略有提高，可还是没达到小试值。五次夹带总时间已有二十四小时，小试与中试相差的居然有这么大，小试一般三次夹带效果就很好了。
王近之想了想，干脆吩咐从连续的减压水汽冲馏，控制冲馏出来的水总量，每出水三倍，小试取样吸附一次。
二小时后，冲出的水量达到三倍，取样小试吸附，能牢牢地挂在树脂上了。能吸住，洗脱时杂质的分离度就好，得到的粗品质量就高。
进柱后水洗纳滤，料液的洗脱速度比小试的更慢，王近之既高兴又担扰，高兴的是质量将有保障，担扰的是生产周期会延长。
洗柱由计划的九小时延至三十一小时，主料收集完毕，经纳滤喷干后得到碘帕醇粗品，重量收率一百零三，已乎接近理论，可是，有一个指标比小试的高，小试氯代物只有零点一，而中试有零点二二。
对中试而言，小事一桩，多精制一次，影响些收率，但对今后的生产而言就是大事了，十多个百分点的成本呢，虽然说碘帕醇目前来说没什么订单，可谁又能保证它将来的市场会有多大呢？
“将来的市场会一步一步委缩，因为它的渗透压比碘海醇略高，副作用大一些，要不，我们专攻碘海醇，做精做强？”中试总结会议上，王近之提议。
三百九十章 溶剂残留
要查明氯代物高的原因，首先得确定氯的来源，亳无疑问，是由酰氯上掉下的氯以某种形态进攻苯环，替代了其中的碘或进攻二碘化合物在空位上氯。氯离子不可避免，唯一能做的就是控制后处理条件更平和，从而使氯代物含量保持在更低水平，而中试比小试强烈的条件只有夹带dac这一步。
要从源头解决，可以把中间体乙酰基碘帕醇在乙酸乙酯结晶后用冷的乙酸乙酯漂洗，去除dac，只是一次性收率会降低，操作与管理复杂化，并且，要验证它还得再进行二批中试。
“近段时间中试设备没其它试生产任务，立即安排三批中试，为将来做好准备。”吴总的决定永远就这个基调，天下武功，唯快不破，产品开发，速度第一。
乙酸乙酯打浆，淋洗母液下一批打浆时套用以确保收率，滤出的固体外送顶空进样检测dac溶剂残留，同时，检测氯代物杂质指标，结果显示小于百分之零点一，各项结果都比较满意，水解后的样品进柱吸附了，第一批收率有点低，但可�
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