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小人物的医化三十年-第144部分
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“这个问题我也想过多次，所以，企业要作多元化的产品布局，可是，我们在非离子造影剂上做出了名声，一时转向也不容易，我们的产品都用于ct造影，我的意见是把另一类核磁共振造影剂钆造影剂也给合成出来，总不会出现一个新技术，把两个老技术全给否了吧，即使用，起码也得几十年后。”吴总接过王近之的话题，讲明了公司新产品的研发方向。
四百四十六章 交换物加氢
钆造影剂是磁共振检查特有的造影对比剂，它是根据三价稀土金属钆磁共振顺磁性的特性，用以提高图像的对比度，使身体各部位的异常组织或患处显影，主要用于头部和脊柱及全身等的磁共振成像检查，所有的含钆造影剂都是螯合物，能改变体内的分布以确保图像对比强度。它的用量虽然只有碘造影剂的十分之一，但价格几倍于碘造影剂，整个国内医药市场的总体量达到几十个亿。
看着钆络合物的分子结构式，王近之感觉到有些头痛，多个连在氨基上的羧基把钆螫合在中间，结构比较复杂，并无把握把产品合成出来，加上新厂区正在建设中，工作量大，所以，向吴总建议道：“钆造影剂绝对是一类值得开发的好产品，可我们就五六个人，并且它在化学结构上与碘造影剂完全不同，合成技术上并无共通之处，都说一客不烦二主。这类全新的药物还是与碘普罗胺一起，交浙大进行合作研发比较好。”
经与胡洲永老师联系，他也表示出极大的兴趣，手下在读硕士中刚好有个仙洲人，于是手机上答复说：“这产品就交给你们的老乡张益益作为设计课题，毕业后把他分配到你们企业，一举两得。”
经过进一步的交流与讨论，双方启动了第二个产学研产品钆贝葡胺的合作开发。
与浙大合作的事宜谈好了，得回过头来整一整搬迁到新厂区后重点技术推进点了，新厂区，新布局，政府要求提高了，这必须在正规设计与安装前完成。
“最大的需要改进的工艺技术点之一就是交换物还原，现在的铁粉还原会产生大量的铁泥污染，绝对属于即将汹汰的工艺，建议把它改成加氢还原。”王近之在轻旋公司加氢多年，早就想改这工艺了，只是加氢属危险工艺，需要与其它车间保持足够的安全间距，誓太灵老厂区面积太小，满足不了这条件，所以只能放在心里。
吴总方总等表态支持，但徐龙川总明确反对说：“从污染治理的角度与成本角度分析，加氢当然有优势，可是，加氢的催化剂钯碳属于重金属，在成品中残留含量要求很高，而铁要求低，没有进行质量确认，个人不建议更改工艺。”
加氢后还有一大堆的反应与精制过程呢，即使带入钯，在后面的重结晶与过树酯时也会得到去除，这有什么可担心的？王近之有些不解地问：“据我了解，你原来所在的药厂，激素类产品多个也用到钯碳加氢啊，到我们这里怎么就变成不行了呢？”
“不是这意思，我指的是产品不同，需要同期启动钯残留项目的质量研究。”徐总补充说明。
制药有制药的质量要求，这个是必然的，只是誓太灵没有元素分析的条件，为了保证结分析结果的权威性，讨论确定小试样品碘化物出来后，一直往下检测跟踪，直到做成水解物与碘海醇成品。具体联络工作由卫诚与赵定岳负责。
加氢小试开始了，硝基钯碳还原生成氨基，这是最经典的加氢还原工艺，自然没什么难度，经过一个周期的实验，得到了比铁粉还原纯度高得多的水溶液，往下跟踪到碘化物，各项液相与理化指标都要优于原铁粉还原工艺。
又经过了一个星期的优化，加氢最高压力由开始的6pa下降到1pa以下，最高温度在70c，这条件即使对一个普通企业而言，也不难控制。
工艺基本确定了，可加氢的成本占比最大的不是氢气，而是催化剂的用量与套用次数，要证明这个结论，有大量的重复实验要做。
四百四十七章 注册部长
重复加氢的实验太于枯燥，但交给没有加氢经验的新手又不放心，万一操作失误出现安全事故可不是玩儿的，刚好，有个轻旋医化的同事找工作报名到了誓太灵。
“你在那里干得好好的，也算轻旋的老职工了，怎么会辞职呢？”王近之有些奇怪地问潘满建。
“没办法，厂里要统一搬迁到外省去了，我不想背境离乡，上有老下有小的要照顾呢。”潘满建一脸的无可奈何。
潘满建的理论水平虽然不高，也不善于思考，可做事风格极为踏实，吩咐下去的实验条件绝不会给你走样，做重复实验倒是好手。王近之想了想，向人资建议把他留在了实验室。
新厂建设开始了，不久以后产量必然会大幅度的提升，规模扩大，自然得招兵买马，造影剂碘海醇主要客户杨子药业占了誓太灵总产量的百分之六十多，销售渠道太单一，万一有什么情况变化，企业抗风险能力太弱，需要寻找新的客户群。
于是，通过徐总的介绍，原药厂销售部的张灵美到了誓太灵主持产品外销工作。
“国家政策变了，以前，我们的医药原料只要检测质量合格就可以销售，销售中不出现生产厂家，现在，根据新出台的国家药品食品监督管理局，药品注册管理方法28号文件规定，原料药必须通过注册，拿到批文才能销售。不然，原料药只能当作医药中间体出口，在价格上会吃大亏的。”会议上，张灵美向公司提出。
二年前，誓太灵也看到了这个苗头，曾经计划启动注册，并聘请了肖平爱负责这块工作，因为公司合作分分合合的原因，肖平爱辞职走人了，现在，这块工作无人负责。
“王近之，你的文字功底不错，与肖平爱一起工作时，对这方面的情况也有所了解，暂时由你兼任一下如何？”吴总想也不想，就把这事给压到王近之的头上。
“这完全的两码子事，最要紧的是了解各个国家与药品有关的法律法规，风牛马不相及的，肯定得向药厂借人。”王近之把头摇得拨郎鼓似的。一生中最不喜欢的就是受到条条框框约束的这一类工作，加上国外注册对英语要求较高，这绝不是我的菜。
张灵美见状接过话题说：“我向你们推荐一个人，我们药厂的林利勇，他的业务能力相当可以。”
徐总也是药厂过来的，吴总进一步地向徐总了解了情况后，约见了林利勇，经过几次的交流，邀请林利勇加入誓太灵的团队，并聘为药事法规部的部长。
到达研发中心，欢迎仪式过后，王近之把林利勇请到办公室，虚心地求教道：“说实在的，对于药品注册，我是两眼一抹黑，要不，给我们上一堂课，也有利于我们后来好好地相互合作。”
林利勇摆了摆手说：“也就是在你们生产技术的基础上，把各种文件整合一下，按照国家规定的格式，整成一套完整的文件体系，如药品名称，结构，性质，工艺过程与生产信息等等。”
这样的话与我们平时写的签定材料有什么区别呢？刚好，帕珠沙星从小试到中试是王近之一手负责到底的，工艺过程也简单，便借机问道：“要不，就以帕珠沙星为公司第一个申报的产品，你指导我们试一试水？”
林利勇指点机宜说：“其它的材料我来整理，只是开发报告与杂质概况两大块文件需要你们技术部门来编写，还有稳定性研究与杂质研究，需要药分部根据我列出的表格清单，补上对应的图谱。”
赵定岳看了看清单说：“稳定性研究时间太长了吧，按贮存期计划得半年多，我们的贮存条件也不符合要求啊。”
四百四十八章 烫手山芋
反正，帕珠沙星并不是公司的拳头产品，先拿来练一练手，熟悉一下拿批件的套路。王近之与赵定岳组织人员根据林利勇给的模板按步就班地进行恶补，文件与生产记录还好办些，开发部成员日夜不停地多加几个班，国家局也刚开始这项工作，大家都是摸着石头过河，先编好递交了再说。杂质概况根据副反应方程式给写上尽可能多的副产物结构式，有选择地挑一些生产中已有的中间体编到已知杂质中，也象模象样地有了好几十页，只是有太多的图谱需要补充。
四台液相二十四小时全给排满了，一针接一针地进样，中控尽可能的都改成点板，预计两周内可把数据补上，实在来不及还可借用检测中心与友邻企业的液相，可稳定性试验时间对不上，无法完成，赵定岳头痛起来了。
“图谱打出来，时间按清单给定的进行处理。同时，立即釆购稳定性试验箱。”林利勇面授机宜。
“第一个产品条件不具备，只有这么办，下不为例。”听了林利勇等三人的汇报，吴总在报批计划上签了字。
经过一个月的努力，整个小组眼睛熬得通红，终于把材料递交到省局，按规定十五个工作日内能得到反馈。
接下来第二个计划递交的是碘海醇，公司的拳头产品之一。万一失败了将对公司造成重大的影响，这可马虎不得，吴总亲自挂帅组织各部分分解任务。十天之后，国产的稳定性试验箱到了，可这设备体积太大，重量又重，楼梯太窄根本扛不上去，怎么办？陈总为难了。
“要不，我们借一辆吊车，再拆去三楼的窗户与砖墙吧？”百般无奈之下，陈总出了这下策。
忙了好几天，稳定性试验箱运进去了，帕珠沙星批文的消息也传了过来一一次性通过！
第一次有好多稳定性数据是编写出来的，吴总心里很忐忑，万一检查出什么事可怎么向大家交代？所以下令说：“后面的批文数据全部按正规化执行，尽能地避免造假，做到全面合理合规，下周你们几个跟我一起到浙大药学院去一趟，听一听教授与专家们的意见。”
除了报批，碘普罗胺送浙大合成也有近三个月，也得仔细了解一下对方的工作进展。
与周飞鸯等进行碘普罗胺的交流结果却让王近之比较失望，侧链甲氧基乙酰氯用甲氧基乙酸与氯化亚砜反应，原料是反应完了，但却生成两个峰，与理论推导不符合。浙大反复多次计划进行结构分析，因为酰氯腐蚀性太强而无果，只能采购甲氧基乙酰氯进行后面的合成。
不对称合成部分，浙大选择了两条工艺路线，一条是用5－硝基间苯二甲酸二甲酯选择性水解制备成5－硝基间苯二甲酸一甲酯后往下反应，可是，在第一步上就卡壳了，用所能查到的文献中的方法进行水解后，得到的产物比例是双酸、单酯酸与双酯比例基本相同，试了多种方法都没能得到有效分离，所以，只能放弃。
后来，又选择了双酰氯与甲氧基甲酰氯反应后，得到n…甲氧基乙酰基双酰氯，再与氨基甘油及甲基氨基甘油进行交换，与第一条工艺路线一样，得到的是三种物质的混和物，主峰含量只有70左右，因为上了多个羟基，重结晶分离的能力很差，最后，只能通过硅胶分离得到几克的粗品，并且是呈棕色的，色谱纯度也只有百分之九十二多一些，数量太少，无法往下实验。
转化率、收率、质量，无一项能达到预期的目标，根据一开始的合同，再过三个
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