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小人物的医化三十年-第145部分
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转化率、收率、质量，无一项能达到预期的目标，根据一开始的合同，再过三个月项目要进行验收的，王近之估算了一下，以这样的进度，绝无实现的可能，而进不了验收程序，产学研的旗帜就立不起来，这将对企业与学校都造成很大的伤害。
四百四十九章 单酯酸酯
张益益组的钆贝的进展同样令人失望，第一步是通氯反应，因为氯气采购上的管制，用丙烯酸制备2，3－二氯丙酸甲酯的小试还没有开始启动。
交流会结束后，吴总对王近之下令说：“碘普罗胺我们自个合成试一试，记得你原先所在的轻旋医化就有氯气，钆贝第一步2，3－二氯丙酸甲酯合成也由我们进行，给你三个月，交出二百克以上合格的碘普罗胺成品。”
这不是赶鸭子上架吗？新厂区在建设中，国家局又出台了药品注册的新政策，为了配合申报，原来的老产品每一个都有数不清的实验数据与分析数据需要补充，可政府扶持资金与荣誉也不可或缺，不容你拒绝，王近之只能硬着头皮接下了这个任务。
由谁担任课题组长呢？这些老实验员中就熊伟安因为性格的原因还在底层，他的理论功底还是不错的，与潘满建一组也算是绝配。回到研究所后，王近之在人事上作了这样的安排。
造影剂的合成中，碘占的成本比例很高，自然地，在工艺设计中尽可能地让上碘反应往后延，可以降低生产成本。出于这样的技术思路，王近之选择了由双酯水解成单酯酸再往下反应的路线。
尽信书不如无书，专利报道涵盖的溶剂与碱的范围太广，不具有什么参考价值，王近之想起轻旋时曾做过的草酸单酯，用的是双酯在乙醇水溶剂里用碳酸钠回流选择性水解的，不妨试一试。
试验结果根本不水解，是碱性太弱了吗？那么用氢氧化钠再试一次，结果，双酯，单酯酸，双酸的比例接近1：1：1，调节温度与碱比例，结果并无明显好转，单酯酸的比例不能明显提高。
“碱与主料等摩尔，把溶剂列出一张序列表一种一种地试过去，能与水互溶的常见中性溶剂也就丙酮，二氧六环，独甲醚，低级醇及偶极非质子溶剂，我们挨个排好队试过去，我就不信找不到合适的溶剂与控制条件了。”课题组技术分析会上，熊伟安咬牙切齿地发誓。
很快，一个月过去了，占板观察，在所有溶剂体系中，结果大同小异，唯一的进展就是发现在大部分条件下，原料双酯很容易被去除掉，只剩下单酯酸与双酸。
这中间体看起来结构简单，实际上合成难度还不低，有点儿挑战性。王近之提起了兴致。
说不定是我们碱选择的失误，水解水解，总得要有水，也许在甲醇钠体系里，让双酯与甲醇钠相互交换，生成单酯酸钠沉淀，这样的话较难进一步往下水解，单酯酸的比例就可以大幅度地提高了。突破水解不需水的屏障，合成上可能就是坦途。
熊伟安与潘满建根据这个思路安排了一系列的实验，果然，单酯酸的比例一下子提到百分之七十多，经过钠盐在甲醇中结晶，水溶后酸化再过滤，得到了百分之九十七纯度的单酯酸，经过重结晶，得到纯度大于995，双酯与双酸两种杂质低于百分之零点二的单酯酸中间体。
这一步反应虽然突破了，可时间整整用了一个半月。第二步的氨基甘油与酯交换倒比较简单，与碘海醇的酯交换极类似，只用了两天就完成了，加氢把硝基转化成氨基也轻车熟路，第一批转化率就接近百分之一百。
接下来是制备单酯酰氯，酰氯最常见的方法就是把酸与氯化亚砜在回流条件下反应，如活性不够，加催化剂，可是，奇怪的是，这个酰氯化反应却出现了奇怪的现象，在氯化亚砜中回流，中控检测，转化率达到六十多一点就不再反应，过程除了原料，并没有检出其它副产物，这个从理论上无法解释。
四百五十章 三光气
无奈之下，王近之只能吩咐大幅度地增加氯化亚砜投料比例，提高催化剂用量或选择不同的催化剂，釆用各种不同的活性溶剂等等，结果都差不多，即有大量原料没反应完毕，而大分子量的酸与酰氯混和物，因为原料与产物性质接近，无法通过重结晶分离，合成又一次卡壳了。
那么，釆取三氯化磷，氯化氧磷等其它氯化剂试一试？这类催化剂都是高腐蚀强刺激性的原料，采购周期长，一来二回的，釆购到后一试，连反应都没发生，更无从谈起什么反应完全了。
浙大计划用硅胶分离酸与酰氯先打通路线再说，结果，分离度很差，酰氯又不稳定，最后，也以失败告终。转眼间三个月就到了，原计划拿出产品进行鉴定的，结果泡汤了，这可关联到企业与高校的面子，虽然说技术研发有成有败，但如拖过年无法完成的话，在政府档案上挂科，绝非好事。
除了这几种酰氯化试剂，活性更强的还有草酰氯与光气，可它们的毒性比氯化亚砜等大得多，既使可行，先不上生产上管理难度大，政府安评这一关就过不去。
“唯一的办法只有用三光气试一试了，它在反应过程中可以缓慢地分解，生成光气。国内资料把三光气作为绿色化工原料推广的。”熊伟安汇总了技术资料后提议。
三光气的本质还是光气酰氯化，如吸收不充分，跑出的还是剧毒气体光气，风险视同光气，怎成绿色原料了？可项目卡壳，除了冒险一试之外，还有什么法子？王近之经过一夜的思考，最后同意了熊伟安的方案。
三光气釆购到位了，是白色块状晶体，空白试验表明，它在各种有机溶剂里都可溶解。经过讨论分析，课题组计划选择氯仿与苯两种溶剂作为反应溶剂，以DMF为催化剂，进行酰氯化反应。
为防万一，王近之联系了机修对通风柜进行了一次检修，再来到药分部，说：“赵定岳，得辛苦你们几天，液相全程跟踪反应过程，不然，万一光气突然分解放出，这可不是开玩笑的事。”
液相准备完毕，先用二十亳升的小烧瓶里试着反应一批，看一下反应的剧烈程度，量少，即使产生光气，也易被吸收，实验员全副武装，戴上防毒面具，如临大敌地开始第一个小试探索。反应是在以氯仿为溶剂，DMF为催化剂，回流的条件下缓慢滴加三光气氯仿溶液，中控反馈，转化率比较理想，当三光气达到理论量的一点一倍时，原料已经转化完全，主峰含量98多一些，几乎无其它副反应。经后处理，单酰氯的主峰又有了提高，达到994。
酰氯化的难关过去了，课题组进入放大投料量的小试中。反应是在氯仿回流的条件下，控制滴加速度而进行的，放大到一升的烧瓶中进行，操作稳定性比小烧瓶更好更易控。连续三批收率稳定，质量可靠，这三光气也没原先想象的那么危险嘛，潘满建边想，边摘下全面罩，更换了一幅普通的防护镜，说实话，带着个橡皮的活性炭全面罩实在太闷。
“起始原料酯化物价格很低，中试一批也浪费不了几个钱，要不，我们边中试一批单酯酰氯，边往下制备碘普罗胺，这样的话，说不定还能抢回些时间。”王近之核算了一下，试个三百千克单酯酰氯也就一万元钱，一个星期就能搞定，于是向吴总提交了中试申请。
中试车间已改成碘克沙醇生产车间，可反应釜的利用率并不高，找两个小釜是很容易的事，加上车间全是老部下，很快，中试计划就协调下去了。
小人物的医化三十年
四百五十一章 碘化反应
单酯酸的中试十分顺利，只三天就得到三百多千克的成品，外加回收回来的双酯与双酸二百多千克，由单程计算收率不高，但回收的物料可以制回起始原料酯化物，计算上循环利用的部分，摩尔收率可以达到95以上。
开始制备单酯酰氯了，因为有光气生成的可能，王近之叫车间碘克沙醇项目暂停，留下车间主任与班组长陪着共同操作。高位槽缓慢滴加，尾气吸收，九小时后，反应完毕，没出任何意外，曾致连半点气味也没嗅到，第二天，经过后处理，得到一百多千克的单酯酰氯。又加大投料量制备了一批，两批总计单酯酰氯有三百多千克。
单酯酰氯与甲基氨基甘油反应后，中间体经重结晶提纯，再与氨基甘油在甲醇钠催化下反应，生成不对应酰胺化物，这两步反应几乎是一气呵成，只三天时间，小试就制备出了一千克的料。
加氢条件与碘海醇交换物完全相同，由结构式分析，这个加氢物只比碘海醇加氢物多一个甲基，碘化条件应当差不多吧？基于这样的理论推导，王近之按碘海醇碘化物的工艺条件投了一批料。
“迹象有些不对，色泽很深，并且有大量的碘升华到釜壁。”反应了六小时后，潘满建跑到了王近之的办公室汇报。
王近之忙委托赵定岳走一针液相，结果显示，主峰含量百分之六十五，再继续保温反应三小时，第二针中控，含量没什么变化。冷却结晶后，得到柏油状固体，又粘又黑的，没有晶型，液相纯度测着倒勉强可以，有百分之九十二，收率也低得可怜，不到百分之四十。
两条腿走路更有把已经做到碘化物了，王近之安排熊伟安消碘重结晶试一试，同时，邮寄加氢碘化前的中间体一千克给浙大，看一看他们有什么高招。
亚硫酸钠消碘，活性炭脱色，水重结晶，没什么效果，除了损失一些物料，得到的固体还是黑色柏油状。
“结构上有个甲基，它的酯溶性会增强，要不，用混合溶剂结晶试一试？”经过讨论，课题组决定用醇与水配制后助溶结晶，结果，溶是溶了，怎么冷却都得不到固体，缓慢减压蒸去醇让它缓慢析出，结出的又是油状物。
潘满建投了多个碘化反应，调节了温度与升温梯度以及一氯化碘的比例，釆取一次性加入与顺反滴加等，转化率略有升高，但得到的总是柏油状物。
“先过分离树脂柱试一试，不计成本完成二百克样品的目标，距离公司给的时间只有一个月了。”王近之心里有些发慌，难道个人的名声得败在这产品上？
过柱的结果，吸附力很强，加上这个碘化物与甲醇等有机物溶解性不好，找不到特好的洗脱溶剂，只有用甲醇水溶液硬洗。因为产品水溶性不好，无法纳滤浓缩，所以只能减压。减压蒸水的速度很慢，三天下来，好不容易得到六十克的色泽浅黄色的碘化物。
这么个分离会累死人的，王近之干脆借用中试加氢一批，中试加氢釜体积为200L，实验室中间体总共也只三千克，怎么办？管它呢，增加水量，调稀加氢液为平时的十分之一浓度，大不了用四十升的玻璃瓶浓缩呗。
一天后，加氢液出来了，结果正如预计，但意外的是实验室大型的旋转蒸发仪却因长久没用，真空度上不去，无法减压浓缩，用小的旋蒸侧速度太慢。无奈，课题组取部分加氢液等摩尔投入一氯化碘后同样温度条件下进行碘化。
王近之正联系着机修检修旋转蒸发器，潘满建跑下来气喘嘘嘘地说道：“王部长，你快上实验室去看一看，有异常情况。”
小人物的医化三十年
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