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　　　　加催化剂没效怎么办，还有其它思路吗？没加催化剂时也有少量产物生成，证明还原反应还是能够发生的，只是高温下硼烷的溶解度太差，进不了反应体系中，大部分常压加氢反应也有类似情况，只要把压力升上去，问题就解决了。想到这一点，王近之立即行动。可是，乙硼烷是用玻璃瓶常压制备的，无法象加氢一样高压操作。

　　　　“这个我倒有个办法，有一台国产气相色谱退下来了，可以用它的气相泵作为增压泵，把自制的乙硼烷打到氢化釜中。”王近之提出要求后，赵定岳想出了主意，两人从旧气相中把泵拆了下来，与200l的高压釜相连接，从空气试了一下，六分钟即可打到1MPa的压力。

　　　　空试完毕，第一釜乙硼烷高压还原小试，四氢呋喃作溶剂，90℃条件下通入乙硼烷，控制在1MPa压力下反应四小时，取样分析，还原转化率67，再四小时，转化率却没有什么变化，为什么呢？王近之略作思索，应当是不凝性气体太多引起的，把反应釜冷却放空后，再继续通乙硼烷，三小时后，得到的产品基本上没副反应，蒸去四氢呋喃即可得到成品。

　　　　侧链小试路线打通了，估算了一下，原辅料成本比报道的低了一半多，可是，乙硼烷有剧毒，还得自个制备，这个操作风险实在不是一般的大，提交讨论后，方擒虎第一个站起来强烈反对说：“乙硼烷漏出一点就可能是一条人命，又没特别的气味，泄漏后又无法预警，即使有商业化的压缩钢瓶也得慎重，自个制备安全措施跟不上，生产上完全无法接受。”

　　　　王近之自个也七上八下的，自制的话，万一出事了可负不了这个责，查了无数资料，市面上又无商品化的乙硼烷出售，莫西沙星盐酸盐市场前景又不明朗，特别的是，无法想出在中试车间安全制备乙硼烷的方法，平日里，一有新产品小试成功。吴总总是第一时间要求中试，这次，他也沉默了，过了几分钟后发言道：“新厂区试车在即，研究所的中心工作还是放在如何配合产品搬迁后的试生产上。”项目暂时搁浅。

　　　　新厂区的实验楼造好了，实验室的操作台还在安装，办公室已可使用，2008年2月18日，注册部因为没有设备，打先锋第一个由研究所迁至新厂区。

　　　　搬迁完毕，还来不及摆酒庆贺乔迁之喜，朱炜主任的手机就打来了，对王近之说：“第一批交换物加氢不顺利，我们通氢十小时，氢气压就不再下降了，中控检测转化率只有70多一些，你快到车间指导一下。”

　　　　这不可能呀，预估六七个小时就能达到九十六以上，只最后几个百分点难加些，难道是第一批氢化釜与管道等没清洗干净引起催化剂中毒？王近之急忙赶到车间。

　　　　加氢釜嗡嗡地转着，转速只有一百六十转，普通搪瓷釜一般只有六十与八十七转，最大也就一百三十转，但加氢釜是靠快速旋转把氢与液体打在一起的，加氢人员把普通车间的经验强制嫁接到加氢操作上了，另外，压力只有03MPa，这釜的耐压可是6MPa啊。

　　　　王近之把转速调到300转，又打开氢气阀继续加压，釜内氢气压力由03MPa上升到1MPa，工人们纷纷躲了起来，加氢釜边上只有王近之一个人。原来，高压加氢在他们心中是这么恐怖的危险工艺。

　　　　两小时后，取样检测，转化率已超过99，可以压滤掉催化剂进入下一道碘化工序了。方总叫住王近之说：“公司所有操作工都没加氢经验，更可怕的是没证，要不，你到老厂轻旋请两个师傅来？”

　　　　小人物的医化三十年

　四百五十九章　场地变更注册

　　　　请是客气的说法，直白些就是挖人，这事不地道，不能干，但轻旋的退休或内退的职工不少，王近之的师傅王化煤就是其中之一，不妨请他过来发挥余热，一方面经验老到，另一方面已经退休，无有人际矛盾，待遇要求也公道。王近之上门一说即合，王师傅千恩万谢地过来上班了。

　　　　加氢这一关过了，目前工作量最大的是碘海醇场地变更后的各种相关手续，场地变了，生产规模与设备都变了，加上铁粉还原变更为钯触媒加氢还原属于工艺变更，这一些证明材料与试生产记录得在最短的时间内上交省局，并经国家局批准后，产品才能合法化生产，不然，即使做出来，也是非法的，不允许投放市场。

　　　　吴总与方总召开了技术线与生产线的联合会议，在会上，吴总再三强调：“资料，资料，还是资料！你们必须在林利勇的协调下，日夜加班，争取在一个月内完成并提交省局。”

　　　　碘海醇的生产周期都不止一个月，在这个时间点代递交，这不是天方夜谭吗？王近之与赵定岳面面相觑。林利勇心领神会地说：“可以适当地进行一些技术处理。”

　　　　何为技术处理？说白了就是适当地把时间点前移，编写一批生产操作记录，连同原来的研究资料递交省局，并抓紧时间在省局审核期内补上另两批记录。在林利勇的指导下，研究所的实验员们帮着编写操作记录，液相全天候地开着，根据记录上的中控要求补齐图谱，奋战了二十天，到了2008年3月11日，全部材料交到林利勇的办公桌上，经过他的整理后，在十三号晚，吴总派他的驾驶员陈勤克直送林利勇到杭州。14日，碘海醇由三桥厂区搬迁至新厂区的补充申请由浙江省食品药品监督管理局受理。

　　　　省局受理后，在二十个工作日内会上交国家局，中间有太多的资料需要补充，最大的一块资料就是分析与质量研究，工艺路线变更了嘛，搞质量研究的只赵定岳一个人独撑大局，就算有三头六臂也忙不过来，质管部更是少人，连部长也是徐总兼任的，于是，通过同行推荐，周姣朋，蔡祥仲从另外的药厂加盟到了誓太灵。

　　　　“这个工艺规程编得也太简单了吧，过树脂操作一批时间一周，就两页纸，一个关键工艺参数都没有体现。”蔡祥仲上任的第一天，就对着文件指出其中N多的缺点。

　　　　一开始的工艺文件是由卫诚组织王近之，杨芳淑参考药厂文件编写的，卫诚与杨芳淑来自于中药制剂厂，王近之一直搞合成的，对药厂的GMP了解得并不深，只是依样画葫芦而已，自然地，留有许多疏漏之处。

　　　　又是日夜加班，所有记录重新抄写，工人们都有些逼疯了，议论道：“有完没完，同一份记录，都抄到第五次了，再这么下去，我们都会被逼疯的。”

　　　　工人有被逼疯的感觉，实验员们更是如此，课题研发暂定了，所有人都在精制中间体，碘化物与水解物得精制到995以上，虽无技术难度，可得一次又一次地活性碳脱色与重结晶。交换物与还原物以前从不出料的，现在也得从实验室提取出来，经过一次又一次的重结晶纯化与硅胶提纯。

　　　　“′重中之重还是补充说明钯碳催化加氢与铁粉还原生成的杂质有什么不同。”第一轮补充资料完成后，林利勇紧盯着这不放。

　　　　能有什么不同呢？两者得到的液相图谱几乎一模一样，只是从环保与职业卫生角度分析，加氢更符合管理要求，王近之从这角度出发，写了一份洋洋洒洒十几页的对比报告。

　　　　小人物的医化三十年

　四百六十章　路线变更

　　　　“GMP只考虑质量，不考虑其它，这些理由审计员不会釆信。”小蔡的回复如当头一棒，把王近之一天的辛苦全给否定了。

　　　　怎么样才能使工艺变更与质量改进挂钩呢？王近之想了又想，铁泥会吸附还原液，含湿率高，会引起碘化投料比的不准确，从而引起质量波动。于是，重编了文件对小蔡说：“这个理由总说得通了吧，我再打几张图谱作依据，说明两者之间操作稳定性有差异。”

　　　　这一关总算过去了，补充材料由林利勇送抵国家局，两周以后，2008年4月23日，碘海醇厂区搬迁补充申请获得国家局批准，誓太灵公司可以在新厂区正式生产和销售碘海醇。

　　　　与此同时，研发楼实验室正式启用，开发部与药分部搬迁到新厂区，新中试车间开始安装。

　　　　吴总召集开发部人员讨论碘帕醇路线的变更，说：“采购三碘异酞酰氯进行碘帕醇的合成成本太高，是否可以模拟碘普罗胺的路线先进行羟基保护，再上侧链，最后水解脱保护基再树脂分离呢？”

　　　　资料报道的路线前半部分碘帕醇碘化物的合成与碘海醇碘化物极其类似，只是用丝氨醇替代了氨基甘油，其它加氢与碘化都一样，制得碘化物后，资料报道羟基保护与上乙酰氧基丙酰基都是以DMAC为溶剂的，DMAC是与水互溶的偶极非质子溶剂，并含有氨基，这么多的溶剂进入水中，氨氮指标太高，废水池根本无法生化。王近之想到了教课书介绍的另一种偶极非质子溶剂六甲基磷酰三胺，可以与卤代烃络合后与水分层，这么做的话能够轻松地对溶剂进行回去，不对环境造成很大的影响，并且它的沸点高达230多度，不容易被真空拉走，价格也不高，基本上与DMAC同一档次。有这么理想的溶剂，还不釆购一包装桶试一试？吴总当即批准小试方案，并签出采购单。

　　　　丝氨醇与酯化物的反应开始了，操作比氨基甘油与酯化物反应更简单，甲醇溶液中两种主原料在回流的条件下就缓慢地释出，回流六小时，点板发现已无酯化物，冷却析晶过滤，即得到高纯度的碘帕醇交换物。

　　　　加氢条件也平和，常温搅拌溶于水后，60℃下通氢气，控制氢气压力在06MPa以下，七小时后不再吸氢，保压一小时，取样分析，结果原料已完全反应，加入配制好的氯化碘，65~70℃条件下反应，可以看到碘化物缓慢析出，保温过夜后过滤烘干，即可得到碘帕醇碘化物，本步反应摩尔收率92，达到了预期。

　　　　到了决定产品有否产业化价值的最关键操作，用六甲基磷酰三胺替代DMAC进行羟基保护及与乙酰氧基乙酰氯进行反应的操作了，想象中可能会比较困难的反应，实际上却出乎意料的顺风顺水，条件与DMAC完全相同，中控转化率与质量更是十分满意。

　　　　从赵定岳处拿到液相图谱，陈骨良与顾斌文一路小跑来到王近之的办公室，喘着气说：“我们成功了，反应液里碘帕醇主峰就达到了996，只有乙酰基杂质略超过成品的指标。

　　　　“先别高兴得太早了，反应结果一开始就在我们的意料之中，本产品的成败是能否顺利的，高收率的回收溶剂，从而解决环境污染的难题，这个数据还没开始收集呢。

　　　　另外，丝氨醇价格比氨基甘油高好几倍，而碘帕醇的销售价又低于碘海醇，利润空间小，树脂分离收率一低，说不定我们又卡在成本关上，无法产业化。”王近之给他俩泼了盆冷水。

　　　　这是大实话，打通工艺到成本过关有一大段的路程要走，陈骨良又叫上张准锦，四人细细商量了如何从反应液中回收六甲基磷酰三胺的小试方案。

　　　　小人物的医化三十年

　四百六十一章　十佳青年

　　　　六甲基磷酰三胺与卤代烃二氯乙烷等能生成络合物，这络合物不溶于水，可以与水分层，然后，再在常压下加热蒸出卤代烃，留下的就是六甲基磷酰三胺了。根据这样的方案，课题组试验了二氯乙烷，二氯甲烷与氯仿等多种卤代烃，发现以二氯乙烷络合能力最