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　　直到最近，细胞必死现象仍是困扰生物学家的一大谜团。细胞怎么会知道何时该停止生长、逐渐老去呢？一个后代细胞怎么会知道何时它便用尽了分裂的定额呢？细胞似乎拥有对既往历史的某些记录或者集体记忆。家族中细胞的每一次生长和分裂，都有某种计数装置记录下来，计算着组织内从早期胚胎中的细胞始祖开始的细胞世代数。　
　　与这种世代计数相关的还有其他几个例子。在中国的一些家庭中，孩子名字的第一个字表明他们在家谱中的辈分，将他们同家族中的前辈区分开来。人体组织中的细胞必定也有类似的记号，告诉它们从受孕时算起细胞在生物体发展史上的位置。有一个“世代闹钟”登录这些记号。当闹钟达到预先设定的时间，数尽一定的世代数，它就会铃声大作，告知细胞停止生长、走向死亡。癌细胞却长袖善舞，有本事对闹铃声充耳不闻，继续它无尽的生长和分裂。　
　　长期以来，世代闹钟采用的计数机制一直未受重视。近来，许多实验室进行的研究激动人心，它们最终揭示了世代闹钟的分子基础，为解决计算细胞世代数的问题提出了一个绝顶聪明、又让人惊诧不已的途径。　
　　有关世代计算的发现，与本书列举的许多发现一样，来自似乎和癌症不相干的研究领域。它们源起于20世纪品年代两位遗传学家芭芭拉·麦克林托克（BarbaraMcClintock）和赫尔曼·穆勒的观察结果。他们两位总结道，为防止染色体的融合和崩溃，果蝇的染色体拥有特殊的端点。穆勒称之为端粒。端粒的作用类似鞋带两头防止磨损的保护物。每一个人类的染色体都是线形结构，因此它有两个端粒。　
　　1972年，在差不多40年后，DNA双螺旋结构的发现者之一詹姆斯·沃森，为这个故事添上了浓墨重彩的一笔。此刻，包DNA复制过程在内的细胞分裂机制的一些细节问题都已经搞清楚了。每次细胞准备分裂时，它都要复制自己的DNA，以保证自己的每一个子代细胞都能获得同样的遗传信息。在前面，我们曾讲过DNA的复制和编辑可以精确到只有不到百万分之一的累积错误。但是，沃森指出这一高效精确的基因组复制规则存在一个令人瞠目的例外：由于DNA聚合酶——一负责DNA复制的酶——采用的生化机制，染色体DNA的两端总是不能被准确复制。结果，细胞每一次复制DNA，组成DNA末端的端粒都会被截短约100个碱基。　
　　几年后，一个研究单细胞池塘原生动物革履虫的遗传学家伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth　Blackburn）发现了端粒的构造。与染色体的其他部分一样，瑞拉也是由DNA双螺旋构成。但是端粒的DNA序列结构不同寻常，它是由许多一样的DNA序列周而复始地排列组成。人类的染色体中，端粒是由TTAGGC这个碱基序列重复1000次左右构成的。　
　　综合这些研究成果，引出一大谜团：如果革履虫这样的原生动物，它的复制机制并不能保证染色体的端粒复制无误，那它们怎么能年复一年地无限分裂呢？1984年，布莱克本的研究小组找出了答案，草履虫细胞有一种叫做端粒酶的特殊的酶，它的作用就是添加重复的DNA序列，重建端粒，弥补DNA复制机制通常的不足。　
　　20世纪70年代，苏联遗传学家奥洛文尼科夫（A，M．lovnikov）提出厂与细胞必死现象相关的端粒理论，该理论西方研究人员并不知晓。他指出，哺乳动物的正常细胞不同于草履虫细胞，它们不能重建端粒。因此，在细胞分裂的次数达到30、40抑或50次后，端粒磨损殆尽，不再能保护细胞染色体两端的要害部位。这以后，染色体之间彼此首尾融合，造成遗传混乱，细胞停止生长、最后死去。是端粒的瓦解拉响了闹铃，告知细胞它已经用光了分裂回数的定额。　
　　奥洛文尼科夫的推论终于被证实了。到20世纪90年代初期，许多实验室的研究成果揭示，人体细胞的端粒随细胞的反复生长和分裂渐次缩短。最后，由于端粒不足，细胞开始老化，然后出现危象，最后死亡。　
　　并非所有人体细胞都注定要经受端粒的瓦解，引起染色体融合。人体内至少有一族细胞逃过了这一劫，因而获得了永生——生殖细胞：精子和卵子。为了使基因代代相传、绵延不绝，生殖细胞必须确保自己的长盛不衰。这种不受时间、时代限制的传递，对于一个延续达数百万年之久的物种是很有必要的。　
　　生殖细胞是如何逃过瑞拉瓦解引发的这场危机的呢？与人体其他所有的细胞不同，生殖细胞有端粒酶的表达，弥补了DNA聚合酶造成的缺憾。在卵子受精后的短时间内，许多甚至是所有的早期胚胎细胞都拥有端粒酶。可是不久之后，在构成大多数组织的后代细胞中，端粒酶的产物就销声匿迹了，生殖细胞的后代除外。这种消失给许多后代细胞的增殖潜力施加了限制——成为阻止癌症发展的屏障。　
　　癌细胞复活了端粒酶，违逆了造化的神工。所有人体细胞，不论正常与否，都携有制造端粒酶的遗传信息。但是，早在胚胎发育时期，大多数正常细胞系拥有的这一信息已经被遏制了。采用某种未知的办法，癌细胞发掘出DNA中潜藏着的这个信息，再次用它来制造端粒酶。　
　　端粒酶基因是知善恶树上的苹果“绝大多数正常的人体细胞都不能拥有。一旦癌细胞得到了它，复活了端粒酶，癌细胞就能无限地重建和维护自己染色体的两端，确保自己拥有无限的复制能力。现在束缚癌细胞繁殖的障碍只剩下一个了——肿瘤患者的身体承受肿瘤细胞无限增殖的能力。　
　　有些肿瘤中，在正常细胞转变成癌细胞的多步进程中，端粒酶珊珊来迟——当演化中的癌前细胞群即将用光其分裂代数定额之时。细胞中出现端粒酶，取决于一种制约着端粒酶关键成分的基因。目下的研究正集中在搞清该基因是如何在正常细胞中罢工、在肿瘤细胞中亮相的。　
　　前面，我们已经了解了癌基因激活和肿瘤抑制基因失活是如何对癌细胞的对外关系——细胞与其周边环境的互动关系——产生显著影响的。端粒酶的复苏则是一种完全不同的变化，纯粹是细胞的家务事，即细胞对自身内在限制的修补和克服。　
　　端粒酶基因的克隆使得那些致力于开发新的抗癌方法的人们激动不已。由于正常细胞和癌细胞极其相似，一次又一次，制造有效的抗癌药物的努力都付诸东流。尽管我们已经列举了很多可以区分正常细胞和癌细胞的遗传差异，但是这些突变在基因组中仅占极小部分（不到0．01％）。正常细胞和癌细胞的绝大多数基因如出一辙。相似的遗传内容表现出来的外观、行为和生化构造都是相似的。　
　　这些相似之处，说明了为什么所有旨在杀灭癌细胞的药物实验会玉石俱焚，对正常细胞也造成了毁灭性打击。这些药物不具备选择能力——即在猛攻癌细胞的同时确保正常细胞尽量不受波及。研制中的医用抗癌药物极少能够通过对正常组织有无毒性作用的第一关测试。　
　　但是，端粒酶是两类细胞性状共享常规的一个罕有的例外，因此它很有可能就是癌细胞的阿喀琉斯之踵；端粒酶对癌细胞的生长是不可或缺的；而多数正常细胞中并不存在端粒酶，因此它们的持续生存也不具有对端粒酶的依赖性。这就给药物研制提示了一个清晰的策略：制造一种药物，它专门攻击、抑制端粒酶，对细胞中的其他几千种酶秋毫无犯。这种打击目标非常明确的药物可以阻止癌细胞的蔓延，对正常细胞则几乎没有影响。　
　　可是，白壁有暇。有些正常细胞如白细胞，它们在特定情况下也会拥有端粒酶。这就是说，这些正常细胞的生长也离不开端粒酶，因而抗端粒酶的药物也可能影响某些正常细胞，产生不良副作用。尽管如此，总体说来，研制这种抗端粒酶的药物还是很有吸引力的。要搞清楚是否能制造出抗端粒酶的药物，以及它们是否能有效地治疗肿瘤，研究人员还需再继续努力10年。　


《细胞叛逆者：癌症的起源》章节：第13章　助人自杀：凋亡和死亡程序　　收集：东风书城（24。43。3。33）

世代钟是人体控制细胞数量的一种方法。但是，人体限制细胞的增殖至少还有另一种计策，可以收到异曲同工之效。人体组织能够诱使多余的或者是有缺陷的细胞自杀。癌细胞一定是掌握了躲过这架死亡机器的本领。这是人体挫败细胞走上恶性癌变道路的另一计。胚胎学家早就发现生物体能够有选择地消灭组织内部的某些细胞。给人印象最深的一个例子也许就是人类双手的发育。最初，大片结缔组织把手指连在一起。后来，结缔组织中的绝大多数细胞都死去了，只在手指根部还留下一部分残余组织。但是在胚胎发育的过程中，在其他很多不那么引人注目的地方，也发生了细胞被大批消灭的情况。例如大脑，大显的未能构成合适的结缔组织的胚胎神经细胞成了牺牲品。　
　　消灭无用的细胞，这种作法古已有之。有一种原始动物，它在很多方面都和6亿年前人类的远祖非常相似，在它身上可清晰地看到这种杀戮现象。小杆线虫是一种微型蠕虫，卵子在受精后反复分裂产生1090个细胞，其中，131个细胞在胚胎发育的特定时点死亡。　
　　直到最近，绝大多数生物学家还推测这些细胞是渐进崩溃的，死于自然损耗、饥饿或者要害受损。这种慢性死亡类似中毒造成的某些坏死现象。在坏死情况下，细胞膨胀起来，它的内部成分分崩离析，最后细胞爆裂而亡。　
　　现在我们知道，很多细胞别出心裁，走了另一条不归之路。它们实际上采用的是一种迅速而刻板的固定模式。某种内部死亡程序决定着细胞的死亡。1972年，安德鲁·怀利（AndrewWyllie）。　
　　细胞编程性死亡的发现者之一，称之为”凋亡“。这个词源出希腊文，意指树叶脱落。一旦引发死亡程序，细胞的死亡、瓦解、残体消失，这一切的发生不到1个小时。　
　　似乎在每个人体细胞的控制系统内已经预设了凋亡性死亡程序。这种自毁机制同火箭制造者安装在卫星发射装置中的爆破装置极为类似。如果火箭偏离轨道，地面控制人员将引爆自毁装置。同样，一个出轨的或者无用的细胞也是毁灭对象，这个决策是由周围组织或者细胞自身的内部控制系统作出的。　
　　细胞凋亡的过程令人怅惆。首先，细胞收缩。然后，多处细胞外膜突出。不久，细胞染色体的DNA片片碎开。最后，细胞爆裂，其碎片迅速被邻居吞没。细胞身后无痕，恰如镜花水月、一枕黄粱。　
　　直觉告诉我们，胚胎发育时期应该是生机勃勃的扩张阶段。此刻，精心规划过的胚胎似乎只会产生那些对于构建组织必不可少的细胞，既不多也不少。可是，胚胎发育期大批细胞的凋亡和我们的直觉背道而驰。事实上，胚胎的发育效率低下、浪费惊人。发育中的胚胎内，在很多地方，细胞分裂产出的细胞数远远超过形成最终器官或组织所必需的数目。其中，有些细胞形成的进化残余组织，对于现代生物体没有任何用处。其他一些细胞是胚胎发育过程中，构建适当组织的努力失败的产物。凋亡就像雕塑家的凿子