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细胞叛逆者-第5部分
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对癌症起源的思考发生了革命。疾病植根于正常细胞深处，这个观点第一次表现出它的合理一面。似乎每一个细胞在其正常基因组内，都埋藏着自我毁灭的根芽——一个原本用于正常生息的基因。害群之马
不久，瓦尔穆斯一毕晓普实验室以及其他研究人员开始仔细研究其他能够像RSV那样导致肿瘤的病毒。其他这些病毒能感染鸡、小鼠、大鼠、猴子甚至猫。它们同属逆转录酶病毒，彼此是远亲。（几年以后发现的艾滋病致病因子HIV病毒，也是这些致癌逆转录酶病毒的远亲。）
五花八门的会使动物发生癌症的逆转录酶病毒，都拥有一段和RSV惊人相似的历史。每一种都源自一个先代病毒，这个病毒并不能让受感染的宿主动物迅速萌生肿瘤；每一种都通过从某种宿主动物——鸡、小鼠、大鼠、猴子或者猫——身上拣选得到原癌基因，获得了有效的致癌能力。病毒将这些被掳获的基因改造成强有力的癌基因。
被这些不同的病毒偷到的原癌基因和src有所不同，它们各自被赋予了独特的基因名称这些名称反映了首次发现该种基因的病毒来源：myC是在鸟类髓细胞瘤（avlanmyelocytomatosis）中首次被分离出来的，。s来自鼠肉瘤病毒，入S来自猫肉瘤病毒。很快，名单上的基因数目增至20余种。
现在，src的例子可以引申开来，总结为一点：动物的基因组中含有许多原癌基因，多数和src并无亲缘关系。每种原癌基因都和src一样，广泛分布在动物王国内部。因此，最初发现于鸡DNA中的川y〔和周wb，在其他所有哺乳动物的＊＊A中也能找到它的踪影。在所有脊椎动物的基因组中，似乎能发现各种类型的原癌基因。
这就是说，在人类的基因组中，蕴涵着一组潜在的癌基因——原癌基因。它们在人类细胞的繁衍生息中，起着不可或缺的作用。在动物基因组几亿年的进化史中，这些基因历经沧桑，初衷不改，充分说明了它们的重要性。
要准确揭示这些正常基因的功能，还需花上近10年时间。此时此刻，它们的正常角色还是让人困惑不解。发现原癌基因还带来一个更为重大的影响：它们是化学致癌物的候选攻击目标。动物的原癌基因偶尔会被逆转录酶病毒激活，成为癌基因；也许，诱变致癌物也能够激活人类身上的原癌基因。人类原癌基因不是被过路的逆转录酶病毒从它们在细胞染色体中的旧居偷走并加以改造，它们可能是被攻击性很强的致癌物质就地改造。殊途同归，结果则可能一致——产生强有力的癌基因。
因此，在20世纪70年代中期的几年之中，癌症之谜现出了曙光。逆转录酶病毒之所以拥有此等高强本领，因为它们常常在宿主细胞的基因堆里胡天胡地乱折腾，碰巧了就能有意外收获——原癌基因。病毒为这些基因——人类基因组中几千个基因中的几十个——打开了另一扇窗户。尽管原癌基因在引发癌症中起着关键作用这一观点尚待证实，但是，即便没有过硬的证据，那些力图证实癌症植根于基因内部的人们，也为之欢欣鼓舞。不久，他们竟出人意料地获得了足够的证据。这个证据把一个引人入胜的假说变成了干真万确的事实。
《细胞叛逆者：癌症的起源》章节：第04章 一失足成千古恨：人类肿瘤中发现癌基因 收集：东风书城（24。43。3。33）
1976年，发现原癌基因src的宣告，给研究者们指明了下一步的方向。如果src基因的确出现在人类正常基因组中，那么，在人类肿瘤中，src很有可能是以一种突变的活性癌基因形式存在着。要确证这一点，创造这样一个活性src癌基因采用的机制与劳斯肉瘤病毒所用的有很大区别。到1976年，经过6年劳而无功的研究，大多数研究者认识到，事实上所有人类肿瘤中都不具有RSV这样的逆转录酶病毒。因此，按照这种思路，如果肿瘤中sr’被激活为癌基因，那么作为非病毒因子，化学物质必然在激活过程中扮演着重要角色。当src在细胞染色体中安居乐业时，这些化学物质使它发生突变。细胞中每一次突变的发生，都会使。C癌基因诱发细胞飞速生长，使得突变细胞产生大群后代，最终形成肿瘤。所以研究者们试图在肿瘤DNA中找到突变的src癌基因。但他们一无所获，src的突变形式沓无踪影。看起来，src癌基因只是RSV的偶然形式。此时，简单地把原癌基因当做致癌物质的靶子，这种看法似乎走到了尽头。
到1979年，人们采取了另一种策略，企图揭开癌基因的庐山真面目。这种新方法并不依赖有关逆转录酶病毒的现有知识，它采用了基因移植的实验技术。即从一个细胞内部抽取DNA（也就是基因）而后注入另一个细胞，后者接受的基因使它获得了新的性状或行为。这样的反应显示，规定新性状的信息原先属于供方细胞（即从中抽取DNA的细胞），信息则可以通过DNA分子的移植转移给受方细胞。
基因移植术可以用来搜寻小鼠、大鼠和人类肿瘤细胞基因组中可能露面的致癌基因。这些细胞形成的肿瘤与病毒毫无干系。人们已知或者推想其中大多数的肿瘤是由化学致癌物质引起的。
我的实验室最初曾做过一个实验，将大鼠的细胞暴露在煤焦油这种致癌物质中，使之变成癌细胞，再从里面抽取DNA注入正常细胞中。我们希望在用化学方法改造过的细胞DNA中会出现导致癌变的信息，当这个信息以具体基因的形式被植入正常细胞，后者也会相应地转变成癌细胞。
很快，我们发现有些接受肿瘤细胞DNA的细胞开始起变化。正常细胞向癌细胞的转变证明，癌变的信息是由DNA携带的，而DNA来自经化学改造过的细胞。肿瘤生长的信息通过DNA分子的确可以在细胞之间移植。
不久，人们发现人类肿瘤的DNA也隐含着癌基因。杰弗里·库珀以及米凯尔·维格勒各自实验室中的研究，还有我的研究小组的继续努力，扩展了拥有肿瘤生长信息的基因组范围：例膀脱癌，1例结肠癌，还有1例神经细胞肿瘤的DNA都有改造能力。每一例中，尽管正常细胞的DNA并不具备转换能力，但因为被注入了癌细胞的DNA，正常的小鼠细胞变成了癌细胞。
这种可移植的遗传信息，其所作所为同癌病毒携带的癌基因非常相似。尤为重要的是，注入正常细胞内部的癌细胞DNA，它的不同片段似乎能引导正常细胞的新陈代谢，促使后者逐步癌变。这些发现直接证明，正常细胞携带的基因在发生突变后能够导致癌症。
产生癌基因的突变过程似乎和其他许多细胞基因受损的过程一样：当基因处于染色体中其常规位置时，碱基序列发生了改变。突变之后，基因虽然仍在原处，但它们开始向细胞发送与突变前截然不同的指令。
这种设想同逆转录酶病毒研究揭示的情况有戏剧性的差异。所有拥有改造能力的逆转录酶病毒；似乎都起源于那些攻入正常细胞、绑架正常细胞基因、使之转变成活性癌基因的病毒正本。至于逆转录酶病毒，入侵的外敌、强有力的病毒统治者，它们破坏正常基因，将基因从其染色体的老窝中逐出很远，征服正常的细胞基因，癌基因终于被激活了。
然而，这两种不同设想却有着共同的主线：细胞癌基因和病毒癌基因都起源于细胞的前正常基因——原癌基因。但这个共同点又导致了一个明显的问题：受化学物质或辐射引起突变的原癌基因，和被逆转录酶病毒挟持激活的原癌基因之间，如果存在联系，那么这种联系是怎样的呢？
答案产生在1982年。此时，使用基因克隆新技术，人们已经能够分离某些人类肿瘤癌基因。研究者把从膀胱癌中分离出的一个癌基因同逆转录酶病毒研究人员早先克隆的一大批原癌基因相比较。比较之下，反映出惊人的联系：人类膀胱癌基因实际上和逆转录酶病毒研究人员发现的ras癌基因分毫不差。
癌症之谜的不同片段一下子汇合了。事情是这样的：当大鼠细胞感染病毒时，就像RSV（劳斯肉瘤病毒）的前身获得src基因一样，逆转录酶病毒得到并激活了ras原癌基因。哈维肉瘤病毒（H8rVeyS。f。Viflls）因子产生这种被激活了的。S癌基因后，后者就能将正常的啮齿类动物细胞转变成生长活跃的肿瘤细胞。
ras原癌基因的某个亲缘基因几乎是以同样形式存在于正常的人类DNA中，这并不奇怪。到20世纪80年代初，人们已经知道，在所有哺乳动物和鸟类的基因组中，所有原癌基因都是以同一面目示人的。
比起大鼠基因组中的亲缘基因来，人类膀胱细胞中的ras原癌基因命运异回。某些化学诱变剂进入膀肤细胞后，使ras原癌基因发生突变，变成活性癌基因。一旦发生突变后，ras癌基因就驱使突变细胞以及该细胞的直系后代踏上扩张之路，产生大量拥有突变的ras癌基因的膀胱癌细胞。
因此，逆转录酶病毒学家揭露的原癌基因的花招，与人类癌症的起源有着直接关联。在动物体内被逆转录酶病毒俘获并改造的正常基因，在人类体内则可以作为化学诱变剂的靶子。尽管这些人类基因仍没有改变其在靶细胞染色体中的位置，但它们已被诱变分子变成了有效的癌基因。
Myc基因只不过是沧海一粟。myc基因最初是因其与鸡髓细胞瘤的联系为人所知；几个月间，在人类淋巴癌和白血病病例中，发现了myC原癌基因的突变。随后，在神经母细胞瘤中，发现了myc的近亲、被称作N－mpc的原癌基因；然后，最初因为与鸡红白血病的关联被发现的erbB，其变体又在人类胃、乳房、卵巢、脑部肿瘤中露面。
现在研究人员可以简化观点了。所有脊椎动物的细胞似乎都携带着一套共同的原癌基因。这些基因可以被逆转录酶病毒或者非病毒诱变因子变成有效的致癌基因。看来，原癌基因就是癌症的根源。突变
人类肿瘤癌基因和前正常基因的发现，把曾经风马牛不相及的研究，包括针对动物逆转录酶病毒的外围工作统一在一起。可是，在众多证据之中仍然有漏洞。究竟非病毒诱变过程是如何将正常的原癌基因变成致命的癌基因的呢？
1982年的晚些时候，研究者们将人类膀肤癌基因和它的前身——人类的正常ras基因相比较，得出了第一个答案。他们立刻明白，要找出形成这两种基因分野的突变，将是艰难费时的。这两种基因外观酷似，它nl都有5000个DNA碱基长度，在碱基链上也有同样的序列标点断开基因。这就排除了针对它们之间差别的一种解释的可能性——即原癌基因转变为癌基因是由于DNA序列的大规模缺失或重组。
然而，这两类基因在某些明显的方面存在差异。同样是被注入正常细胞内部，原癌基因对细胞没有明显影响，而癌基因很快就使细胞进入癌变生长。因为差异将是极其微妙的，所以，有必要对DNA序列仔仔细细地、逐个碱基地进行分析。
最终结果令人喜出望外。这两种基因虽然都有5000个碱基长，但除开一个基因外，它们完全相同。在一段碱基链上，正常基因序列是GCCGGCGGT，而癌基因�
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