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细胞叛逆者-第7部分
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这一结论意味着，在将一个完全正常的细胞转变为一个如假包换的癌细胞，至少需要经过两个不同变化：正常细胞变成不死细胞和不死细胞变成癌细胞。因此癌症是细胞经历至少两次、也许更多次转变的一个系列化进程。
此后，人们才发现这些步骤中的第一步——不死化——可以模拟，或者至少可以由某些它种癌基因如my或EIA促成。这一相关性导出另一个主意：也许把两种不同癌基因注入一个正常细胞，能够完成将它变成癌细胞的全部变化。两者在制造癌细胞所需的两大变化中也许能各展所长。
因此，我和厄尔·鲁莱（EarlRuley）各自实验室的研究人员动手把成对的癌基因同时注入大鼠胚胎细胞。到这时候，他们才观察到大鼠胚胎细胞的癌变。当把两个分别带有mpc癌基因和ras癌基因的DNA无性繁殖系同时注入完全正常的大鼠胚胎细胞后，这些细胞以变成癌细胞作出了回应！而单独应用这两种癌基因中的任何一种都不能产生这个结果。
对癌细胞起源的思考，现在可以归结到某些癌基因的特性上来。则由c和ras癌基因，彼此都是孤掌难鸣，可是它们能同恶相济创造癌症。这种联合意味着每一种癌基因在改变细胞时都是特立独行的。
癌症多步起源说现在变得言之凿凿了。也许，造就一个癌细胞的每一步都是一次罕见的突变，它影响着细胞基因组中这个或那个原癌基因。只有当累积了两个或更多的这种突变时，细胞生长才会完全失控。
不久，在其他癌基因对中，也发现了周yc和规的合作模式。这些成果给人的总体印象是两次基因突变已足以产生大多数种类的癌细胞。但是，这个数字还是一个误解，一个将事情简单化的空想。根据20世纪80年代的科研成果，已知人类的肿瘤细胞携带着远多于两个、也许多达六个突变基因。对肿瘤细胞基因组进行仔细的分子分析，得出了这个数字，它和流行病学家自上年纪人群癌症发病率的陡峭曲线中推出的步骤数，似乎更为贴近。
现在，癌症形成的理论可以重新表述为：导致人类肿瘤的稀有事件序列，由一系列的突变组成，它们渐进改变一个细胞的遗传面貌，将它一步步地推向失控生长。
《细胞叛逆者：癌症的起源》章节：第06章 火上浇油：非诱变因素的致癌物 收集：东风书城（24。43。3。33）
人类肿瘤的发育取决于一系列的基因突变，这个观点之所以让人至为满意，因为它是对一个在科学殿堂内回响了100多年的主旋律的共鸣。肿瘤发育和物种进化表现出惊人的相似。19世纪中叶，查尔斯·达尔文（CharfesDarwin）描述的进化是物竞天择、适者生存。在20世纪20年代及20世纪30年代发现基因突变后，达尔文的自然选择说得到了完善和发展。现在科学家们认识到，正是随机发生的突变造成生物体种群的成员在遗传上多种多样，自然选择则在其中挑选出那些恰好拥有最合适的基因群的生物体，对其生存和繁衍关爱有加。
在人类组织内部，似乎也凸显出这么一个类似的进程。此刻，竞争的生物形式是个体细胞。某个细胞碰巧发生了一次突变，它的某个生长控制基因起了变化，也许使它比遗传上正常的邻居有更多的生长优势。它会生孽出大群后代，在组织内累积到不适当的数目。然后，这些后代细胞中的某一个又一次经历突变，产生出一个拥有更大生长潜力的细胞，使得该细胞形成一个生长更加疯狂的群体。这些细胞在排挤邻居时更得心应手，它们以邻为壑，在组织内部争夺有限的空间和养料。
生物体内部的进化和达尔文主义的自然进化有一个重要区别：由于细胞群体在进化过程中的持续演进损害了它们吸取养料的外部环境，最终将危及群体长期进化的可行性。总有那么一天，进化着的癌细胞群会杀死对它们自身的存在至关重要的宿主生物体。
可是我们描绘的这幅图像还是遗漏了一个关键因素。人类癌症形成过程中涉及的每一次突变，例如产生活性癌基因，都具有高度的或然性。一次突变袭击一个生长控制基因，将它变成一个对癌细胞的进化有益的变体，这种概率实在太小——在100万次细胞分裂中不到1次。而且，形成肿瘤需要的突变数似乎很多——6个甚至更多。
在每一个关键性突变之后，新突变的那个细胞的后代必须繁殖到百万数之巨甚至更多，然后下一次百万分之一的突变机会才有可能降临到这些后代细胞之一的头上。细胞群的这一段繁殖过程也许要历时几年到10年，这就说明了为什么在肿瘤形成过程中各步骤之间存在很长的间歇。
这些步骤之间存在的明显的长期间歇意味着，在人类的平均寿命周期中，整个多步进程难以完成。然而，人类仍然大量罹患癌症。在西方，约有四分之一到五分之～的死因与癌变有某种相关性。
解决这一悖论的努力，引出一个有趣的推论：人们对于肿瘤进展的速率推算也许有误。更确切一点，也许存在某种情况，可以加速肿瘤形成中经历的一系列步骤的速率。
这个推测促使人们进一步探究突变的速率以及导致癌变的深层分子机制。一方面，很清楚，像X线和化学诱变物这些因素能够袭击DNA双螺旋结构，损害碱基，也许如前所述，通过替换一个碱基或者使一整段DNA完全缺失导致突变。
因为突变极少发生，所以致癌突变也很罕见。有效因子——化学和物理诱变剂——随机袭击细胞基因组。由于原癌基因这种关键的靶基因在基因组中仅占极小部分，诱变因子成功地找到这些关键靶基因的机会很少。万一它们邂逅相逢，则会对细胞产生巨大影响，但是在任一特定阶段，这个概率都是微乎其微的。
重要的是，即便没有接触诱变因子，细胞内部仍然以低而稳定的概率发生着突变。突变似乎是自发产生于所有生命体内部。事实上，物种的进化取决于它们DNA碱基序列缓慢、自发的改变。自从生命出现在我们这个星球上，这样的突变就在持续发生着并
且使物种产生遗传多样性和干姿百态的特征。而后自然选择对物种中遗传禀赋最好的成员特别看顾。化学诱变物质和辐射这样的因素只是起到加快突变发生的速率的作用，使得突变在一定时间窗口发生的可能性大大增加。
举个例子，一个人烟抽得很凶，如果强力致癌物使他或她的每个细胞都遭到了灭顶之灾，那么，基因突变所需的时间就会从通常的10年暴减为1年。同样，在非烟民身上要几百年时间才能完成的肺癌或膀胱癌的发育过程，在这个痛君子身上只需短短几十年。
但是在研究人员确认导致癌变的真正因素之后，上述观点显然有进一步完善的必要。有些化学物加速癌症的形成，但是它们似乎并没有攻击DNA。换言之，它们是蹩脚的诱变剂。例如，众所周知，酒精、石棉纤维和雌激素会增加某类癌症的发病风险，有时甚至是显著增加，然而它们似乎无一可以损害DNA。像这样的非诱变因子是怎样加速癌症形成的呢？
重新检查活体细胞内部DNA的复制，可以得出答案。1953年沃森和克里克第一次揭开DNA双螺旋结构的面纱时，这个结构似乎完美健全、固若金汤，足以抗拒活体细胞内部可能出现的绝大多数破坏性影响。例如，双螺旋的碱基对排在内侧，不易直接遭到化学诱变剂的攻击。此外，相邻碱基之间的连接能够抗拒细胞内不断产生的碱离子的分离作用。
可是，尽管双螺旋本身对于化学攻击有一定耐受力，但在保持细胞的遗传统一性方面，存在着薄弱环节。薄弱性源起于细胞每次生长、分裂都要复制细胞基因组。基因组复制成两份，使得亲代细胞可以把自己携带的基因组原封不动地赋予子代细胞。
DNA复制过程存在缺陷。细胞在分裂前偶尔会复制错DNA的某个序列。结果，它的一个子细胞获得的将是一个有轻微错误的基因组，实即一个突变的基因组。即便是功能最最完善的细胞，在每一次DNA复制时，100万（或1000万）个碱基中偶尔也会复制错一个。因此，细胞的生长和分裂使突变有机可乘。
这一瑕疵为癌症加速形成提示了另一条道路。促进细胞生长的因子之所以间接导致突变，就因为它们迫使细胞复制自己的DNA。DNA复制得越多，意味着有越多的无心之失，也就是更多的突变。
有鉴于此，我们开始推测某些致癌因子即便缺乏直接破坏DNA的能力，又是怎样发挥致癌作用的。最常以酒精为例。酒精本身似乎不具备诱变能力。尽管如此，当酒精和烟草联手时酒精仍是一种强力致癌物。已知，反复接触高浓度的酒精会杀灭大多数口腔和咽喉内壁细胞。组织内部毗邻这些已故细胞的幸存者得到指令，进行生长和分裂来填补空缺。生长和分裂的周而复始，使这些细胞的DNA产生突变。这就说明了为什么包括几十种诱变因子的香烟和促进细胞繁殖的酒精，是一对死亡拍档。烟酒朋比为好之时，口腔癌和咽喉癌的发病率上升了30倍。
肝癌在亚洲人的死因中名列前茅，对该病的研究揭示出一个类似机制。流行病学研究显示，肝癌发病和乙型肝炎病毒（HBV）的慢性、甚至终身感染密切相关。在台湾一项针对公务员的调查中发现，那些存在慢性HBV感染的人，肝癌发病率高过未感染的同事100倍。
和RSV不同，HBV的DNA中没有一个癌基因，而且，即便它对被感染的细胞有直接诱变作用，也是很小的。但是HBV的确在受感染者的肝脏内长期且大批杀灭肝细胞。HBV感染者能存活几十年，是因为肝脏细胞前仆后继，未受感染的幸存细胞生长、分裂，不停地替代死去的肝细胞。未感染HBV的人，他（她）的肝细胞极少分裂，恰和患者肝细胞的持久繁殖形成鲜明对照。这又是一个致癌因子仅仅通过促使细胞不停分裂加速癌症发生的例子。
雌激素是全天然激素，是人体自有的，可是它对乳房和卵巢有致癌作用。就乳房而言，在经期和孕期，雌激素促使乳腺管内壁细胞增殖。乳腺上皮细胞每个月都要繁殖而后死亡，这个周期周而复始，见诸于大多数从月经初潮直至绝经期的妇女——年龄常在12岁至u50岁之间。
许多研究者追溯乳腺癌的根源，归咎到上皮细胞在雌激素驱动下的阶段性反复增殖。现代社会中，这种疾病的发病率上升似乎和月经周期数显著增多相关。由于营养大大改善了，20世纪末的女孩子们比起她们的曾祖母来，月经初潮要提前四五年。此外，西方社会的生育实践改变了。本来怀孕和哺乳都会抑制月经周期，现在这两种经历不仅延迟出现，而且它们在成年生活中只占几年的时间。而在一个世纪前，女性一生中有30年的时间处在怀孕和哺乳中。后果之一，一个18岁的现代女孩，其乳腺细胞在雌激素驱动下的增殖回合相当于她曾祖母的乳腺组织在一生中经历的增殖次数。促进细胞生长的因素再次对肿瘤的形成起了重要作用。在这些影响之外，早育、早哺乳能够降低一生中乳腺癌的发病风险，这种保护作用的具体机理尚�
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